Las terapias de “salto de exón” son una prometedora herramienta que permite personalizar tratamientos para variantes genéticas concretas reduciendo los síntomas de las distrofias musculares de Duchenne y Becker (DBMD) y mejorando la calidad de vida de las personas afectadas.

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad grave que afecta al músculo esquelético y cardiaco de 1 de cada 5000 varones y para la que apenas hay tratamientos disponibles. La distrofia muscular de Becker (DMB) es más leve, se manifiesta de forma tardía y presenta una sintomatología menos severa.

Las DBMD están causadas por mutaciones en el gen DMD (formado por 79 exones*) que genera la distrofina, una proteína esencial para el correcto funcionamiento de los músculos.

* Un exón es una porción de un gen que da lugar a proteínas.

En un 60-85% de los pacientes la causa genética son grandes deleciones (pérdida de uno o varios exones) que pueden desplazar o no, el patrón de lectura**. En un 5-10% se detectan grandes duplicaciones y el 10-30% de casos restantes se deben a variantes genéticas (mutaciones) puntuales y pequeñas deleciones o inserciones.

** El “patrón de lectura” hace referencia a que la secuencia del gen se “lee” agrupando de 3 en 3 letras originando 1 aminoácido (unidad esencial de la proteína). La pérdida de letras (en múltiplo distinto a 3) puede desplazar el patrón de lectura modificando la secuencia de aminoácidos resultante.

Las variantes genéticas que alteran el patrón de lectura o mutaciones frameshift suelen generar una proteína NO funcional que acarrea ausencia de distrofina y causan la DMD.

Las variantes genéticas que no modifican el patrón de lectura o mutaciones in-frame pueden originar una distrofina con actividad parcial y causan la DMB. Esto explica por qué los síntomas y progreso de la enfermedad es más leve en los pacientes con DMB.

Las DBMD están causadas por mutaciones en el gen DMD. Las que desplazan el patrón de lectura generan ausencia de distrofina, provocando los síntomas graves propios de la distrofia muscular de Duchenne.

La terapia de “salto de exón” se basa en la utilización de oligonucleótidos antisentido (AONs)*** diseñados para unirse a la región de ADN mutada o región que se pretende omitir. Esto permite que en la lectura del gen se “salte” el exón o exones que contienen la mutación, consiguiendo restaurar el patrón de lectura y así obtener una proteína incompleta pero funcional, aminorando la gravedad de los síntomas de la enfermedad.

*** Un oligonucleótido antisentido es una secuencia de 18 a 30 nucleótidos complementarios a la secuencia a la que se unen. 

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha aprobado tres fármacos para tratar la DMD: la terapia con Eteplirsen (omisión del exón 51), Golodirsen y Viltolarsen (omisión del exón 53); este último permite producir más distrofina y origina menos efectos adversos.

A la izquierda vemos un individuo SANO que generará distrofina funcional. En el centro vemos un individuo que porta una deleción del exón 52 que altera el patrón de lectura, generando AUSENCIA de distrofina y causando la DMD. A la derecha vemos cómo la terapia con Viltolarsen restaura el patrón de lectura. Este AON se une al exón 53, en el procesamiento del pre-ARNm se va a omitir o saltar el exón 53, dando como resultado un ARNm maduro que carece de exones 52 (delecionado) y 53 (omitido) pero en el que se recupera el patrón de lectura, lo cual permite que se genere una distrofina PARCIALMENTE funcional.

Cada paciente porta una mutación diferente, por tanto, diseñando AONs específicos para esa mutación restableceremos parcialmente la producción de distrofina y mejorarán los síntomas. Llegados a este punto, se puede decir que las terapias basadas en la “omisión de exones” son el presente y futuro del tratamiento de estas distrofias, pero ¿por qué no se aplica ya esta terapia en todos los pacientes?. La respuesta es sencilla, la principal limitación para su aplicabilidad es la falta de un registro de mutaciones, pues, conociendo las mutaciones podremos adaptar las terapias y estimar cuántos pacientes pueden beneficiarse de cada una de ellas.

Una vez superada esta barrera, hay que superar algunas otras como hasta qué punto resulta rentable la inversión económica para diseñar un fármaco del que pueden beneficiarse un número limitado de pacientes; o el tiempo requerido para la validación de dicho AON y su aprobación para usarlo en humanos.

Actualmente, las nuevas herramientas diagnósticas permiten determinar de forma precisa la mutación que presenta cada paciente afectado por DBMD. Cada mutación provoca la aparición de síntomas de mayor o menor gravedad, por tanto, conociendo la sintomatología resultante podremos seleccionar las “mutaciones menos dañinas” es decir, las que dan lugar a formas más leves de la enfermedad. Esto permitirá convertir una “mutación Duchenne” en una “mutación Becker”, es decir, generar una distrofina con actividad parcial pero suficiente para que proteja los músculos frente al daño, evitando o aminorando la pérdida de masa muscular y debilidad progresiva que caracteriza la enfermedad.

Las terapias de “salto de exón” reducen los síntomas de las distrofias al permitir una producción parcial de distrofina. Estas estrategias de tratamiento específicas de mutación podrán aplicarse cuando conozcamos las mutaciones y las características clínicas resultantes.

En resumen, la mejora en las estrategias de diagnóstico permite caracterizar mejor las variantes genéticas que hasta ahora no se habían podido detectar. El registro de todas las mutaciones y el establecimiento de asociaciones entre esas variantes y las características clínicas resultantes permite seleccionar aquellas que originan formas leves o graves de la enfermedad y diseñar estrategias terapéuticas personalizadas basadas en la omisión de uno o múltiples exones. Estas estrategias podrán aplicarse a pacientes con DMD para mejorar la funcionalidad y estabilidad de la DISTROFINA que se genera y reducir los síntomas de la enfermedad.

En definitiva, estas terapias personalizadas mejorarán el tratamiento de las DBMD y en consecuencia, la calidad de vida de los pacientes afectados.